PRIMÁRNÍ DIABETES


Diabetes je charakterizován hyperglykemií způsobenou buď nedostatkem inzulínu (v důsledku autoimunní destrukce buněk ostrůvků) nebo inzulínovou rezistencí. Obezita je hlavním rizikovým faktorem diabetu 2. typu , což vede k inzulinové rezistenci. Exogenní kanabinoidy a EC zvyšují příjem potravy a podporují růst hmotnosti u zvířat aktivací centrálních receptorů CB 1 . Kromě toho byla pozorována aktivace periferního ECS u obezity u lidí 23, což vedlo k adipogenezi , lipogenezi , jaterní steatóze a zvýšené inzulínové rezistenci, s největší pravděpodobností zahrnující jak periferní tak centrální CB 1.receptory.

Blokáda receptorů CB 1 s rimonabantem (RIO) byla slibná v klinických studiích, což vedlo k úbytku hmotnosti a zlepšení několika faktorů metabolického rizika (např. Snížený obvod pasu, zvýšené hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou lipoproteinů a snížené hladiny triglyceridů). ), které nelze vysvětlit pozorovaným úbytkem hmotnosti. 26 , 27 , 28 Studie CRESCENDO, testující RIO na prevenci kardiovaskulárních příhod, však byla náhle ukončena z důvodu neuropsychiatrických nežádoucích účinků léčiva. 29Nicméně skutečnost, že antagonista periferního CB 1 receptoru byl také schopen účinně snížit hmotnost a zlepšit metabolické rizikové faktory u myšího modelu obezity 30, dala naději, že modulace ECS může být stále životaschopnou možností řešení lidské obezity. 25 Ve skutečnosti existuje značný zájem o vývoj periferních CB 1 antagonisty receptoru. 25

Přítomnost a funkce ECS v buňkách ostrůvků byla intenzivně zkoumána. Výsledky týkající se exprese kanabinoidních receptorů jsou protichůdné a vykazují silnou druhovou závislost . V myších buněk ostrůvků, jak CB 1 a CB 2 receptory jsou exprimovány 31 , 32 , 33 , 34 ; specifický buněčný typ, který exprimuje tyto receptory, je však stále předmětem diskuse. Bylo také prokázáno, že enzymy syntetizující EC jsou také přítomny v a-buňkách, zatímco metabolizující enzymy jsou omezeny na p-buňky 33 , 35 s pochybnou expresí MAGL v a-buňkách. 35Existuje shoda, že CB 1receptory jsou exprimovány v krysích pankreatických ostrůvků ; Nicméně, přítomnost CB 2 receptorů je diskutován. 32 , 36 , 37 MAGL je exprimován v 5-buňkách a FAAH je exprimován v a-buňkách. 36 A co je důležitější, v lidských pankreatu, CB 1 receptor, MAGL a FAAH exprese byla potvrzena, ale neexistuje žádná dohoda o ani jejich lokalizace, nebo SO 2, exprese receptoru . 35 , 36 , 38 I když je spousta kontroverzí, zdá se, že většina studií souhlasí s tím, že CB 1 receptory jsou exprimovány v buňkách ostrůvků; Nedávno byl receptor CB 1 také zapojen do sekrece inzulínu . CB 1 agonista receptoru bylo prokázáno, že zvyšuje sekreci inzulínu v buňkách RINm5F, 39 min6 buňky, 40 krysích buněk ostrůvků, 37 a myší buňky ostrůvků. 34 Podobná zjištění byla potvrzena v buňkách lidských ostrůvků. 38Je jen jedna zpráva, která ukázala, že AEA a CB 1 agonista snížení produkce inzulínu. 41 Výsledky týkající se úlohy CB 2 receptoru v sekreci inzulínu, jsou také v rozporu. I když jedna skupina zjistila zvýšení uvolňování inzulínu na CBAktivace receptoru 2 , 34 , 40 dalších prokázalo svůj útlum. 31 , 38 CB 1 inhibice receptoru byla nedávno popsána pro zvýšení proliferace β-buněk, což je zajímavé z terapeutického hlediska. 35

Zdá se, že debata se dosud neuskutečnila o přesné roli kanabinoidů v buňkách pankreatických ostrůvků a konfliktní výsledky mohou být přičítány různým druhům a experimentálním podmínkám použitým v těchto studiích. Nejdůležitější však je, že klinické studie vysílají jasnou zprávu o úloze ECS v patogenezi primárního diabetu. Cílem první klinické studie (RIO Diabetes) bylo objasnit účinnost a bezpečnost antagonisty CB 1 RIO u obézních pacientů s nadváhou nebo u pacientů snadváhou s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných buď metforminem nebo sulfonylmočovinami. 42Pacienti léčení přípravkem RIO vykazovali ve srovnání s placebem vyšší úbytek hmotnosti, snížení obvodu pasu, hladiny hemoglobinu A 1c a koncentrace glukózy nalačno. Rovněž došlo k významnému zlepšení hladin cholesterolu, triglyceridů a lipoproteinů s vysokou hustotou lipoproteinů s vysokou hustotou, jakož i systolického krevního tlaku . U pacientů bez předchozí léčby s diabetem 2. typu RIO prokázala podobnou účinnost a způsobila významná zlepšení kontroly glykémie , tělesné hmotnosti a metabolického profilu (studie SERENADE). 43 Nedávno, zajímavá studie zkoumala účinky CB 1Léčba antagonisty inzulínu u pacientů léčených inzulínem s diabetem typu 2 (studie ARPEGGIO) 44 a přidání RIO ke standardní inzulinové léčbě pacientů zlepšilo kontrolu glykémie a kardiometabolické rizikové faktory.

 

Hlavní úloha ECS v patogenezi diabetu byla dále podpořena zvýšenými hladinami EC u diabetických pacientů. Pacienti s diabetem typu 2 měli vyšší sérové ​​hladiny jak AEA, tak 2-AG, než u zdravých dobrovolníků, hladiny 39 a AEA byly také zvýšeny v subkutánních tkáních těchto jedinců. 45

Existuje také značný zájem o použití určitých přírodních a podobných syntetických kanabinoidních ligandů pro modulaci široké škály imunitních odpovědí, včetně aktivace T-lymfocytů a následné produkce cytokinů. 17 , 46 THC prokázalo, že zmírňuje závažnost autoimunitních odpovědí v experimentálním modelu autoimunitního diabetu, o čemž svědčí významně nižší počet infiltrujících lymfocytových buněk a snížené hladiny exprese interferonu-y , interleukinu-12 a faktoru nekrózy nádoru-α. (TNF-a). 47Léčba také zachovala obsah pankreatického inzulínu a vedla ke snížení hladiny glukózy v krvi ve srovnání s neošetřenou diabetickou skupinou. I když THC vykazuje vynikající imunosupresivní schopnost, psychoaktivní účinky sloučeniny omezují její užitečnost pro terapeutické účely. To je důvod, proč je studie 10, která ukázala, že CBD vykazuje podobné příznivé účinky, zásadní. CBD snížila incidenci diabetu u nonobézních diabetických myší, myšího modelu diabetu 1. typu . Účinek byl spárován se sníženou insulitidou , která byla způsobena posunem imunitní reakce z Th1 na Th2 dominanci, což vedlo ke sníženým hladinám prozánětlivých cytokinů, jako je interferon-y a TNF-a. CBD bylo také schopno zmírnit onemocnění, když bylo podáváno v době vývoje počátečních symptomů diabetu u nonobézních diabetických myší. 11

Společně, i když se zdá, že ECS hraje důležitou roli ve vývoji a kontrole primárního diabetu, přesné mechanismy a buněčné cíle stále nejsou zcela objasněny. V blízké budoucnosti musí být dále zkoumána úloha kanabinoidních receptorů v regulaci funkce buněk ostrůvků a je důležité vyvinout antagonistu periferního receptoru CB 1 vhodného pro klinická hodnocení. Kanabinoidy odvozené od rostlin, které nejsou toxické pro člověka a nemají psychoaktivní účinky, jako je kanabidiol , mohou představovat slibnou novou cestu k cíli autoimunitního diabetu a chránit pankreatické p-buňky před oxidačním poškozením.

Zjistit více o CBD zde