KARDIOVASKULÁRNÍ KOMPLIKACE


Přesné kontroly glukózy, krevního tlaku a plazmatických lipidů, stejně jako preventivní léčebné postupy, jsou účinné při snižování počtu komplikací u některých skupin pacientů s diabetem; mají však svá vlastní omezení. Například, ačkoli intenzivní terapie snižující hladinu glukózy snižuje hladiny glykovaného hemoglobinu , zvyšuje se 5letá mortalita ve srovnání se standardní terapií (studie ACCORD).

Pochopení patogenezi mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací diabetu má prvořadý význam pro vývoj nových terapeutických cílů. Nedávno několik studií zdůraznilo významnou úlohu ECS v regulaci zánětu cév , oxidačního stresu a aterosklerózy., což naznačuje, že modulace ECS a podání rostlinného původu kanabinoidů s antioxidačními a protizánětlivé vlastnosti může být prospěšné při léčení kardiovaskulárních komplikací spojených s diabetem.

Obě CB 1 a CB 2 receptory jsou exprimovány v buňkách kardiovaskulárního systému, včetně kardiomyocyty , fibroblastů , endotelových a buňkách hladkého svalstva cév , a infiltrujících imunitních buněk. 49 CB 1 aktivace receptoru AEA nebo syntetických agonistů indukuje produkci ROS, MAPK aktivaci a buněčnou smrt v lidských koronárních endotelových buňkách ,

 

napodobování patogenezi diabetu indukovaného endoteliální dysfunkce. 21 Aktivace MAPK je pouze částečně zprostředkováno ROS, což naznačuje, přímý CB 1aktivace MAPK zprostředkované receptorem. Kromě toho aktivace CB 1 receptoru vede ke zvýšené expresi angiotensin-1 receptoru a nikotinamidadenindinukleotidfosfát oxidázy činnost, která přispívá k produkci ROS.

Na rozdíl od CB 1 aktivaci receptoru, aktivace CB 2receptor je spojen se snížením aktivaci buněk endotelu, monocyty endoteliální adhezi a transendoteliální monocytu migraci po TNF-a nebo lipopolysacharidustimulace,

charakteristických rozvoji aterosklerózy. Aktivace CB 2receptor také zeslabuje TNF-a spouštěné aktivaci obou NF-kB a Rho, up-regulace všech adhezních molekul , a zvýšení hladin exprese monocytárního chemoatraktivního proteinu 1(MCP-1) v endoteliálních buňkách. CB 1 aktivace receptoru EC a / nebo syntetické ligandy také podporuje ROS, aktivaci MAPK, a zánětlivé reakce na makrofágy a neutrofily , vzhledem k tomu, CB 2 aktivace receptoru působí proti funkce. 4

Šíření a migrace vaskulárního hladkého svalstva jsou také klíčovými událostmi v patogenezi aterosklerózy a tedy i ve všech makrovaskulárních komplikacích diabetu. Receptory CB 1 měly v tomto případě hrát důležitou roli, protože blokáda receptorů byla schopna inhibovat proliferaci a migraci vaskulárního hladkého svalstva v reakci na stimulaci růstového faktoru odvozenou z krevních destiček inhibicí aktivace Rasa extracelulární signálem regulované kinázy 1/2.

 

Aplikace CB 2 agonisty receptoru vykazovaly podobnou účinnost v útlumu vaskulární proliferace hladkého svalstva,56indikující protichůdnou roli kanabinoidních receptorů při aktivaci endotelových buněk a proliferaci vaskulárního hladkého svalstva.

První přímý důkaz, že kanabinoidní receptory hrají klíčovou roli v patogenezi aterosklerózy, pocházel z modelu ApoE - / - myší. THC léčba snížila rozvoj aterosklerotických plátů a obsah makrofágů prostřednictvím aktivace CB 2receptorů. K antiaterosklerotická vlastnosti THC byly spojeny se snížením T Hreakce 1 a inhibici monocytů / makrofágů migraci do místa zánětu. Později se ukázalo, že CB 1 antagonista receptoru RIO byl rovněž schopen inhibovat aterosklerózu v myších modelech. Jeho blahodárné účinky paralelně se zlepšeným metabolickým profilem a sníženou hladinou cytokinů v zánětlivém těle snižují nábor makrofágů vyvolaný thioglykolátem.

Význam těchto popsaných nálezů u metabolického syndromu byl zkoumán dlouhodobou léčbou RIO u obézních potkanů ​​Zucker.  RIO byla schopna zmírnit zvýšení systolického krevního tlaku a metabolické abnormality aniž by se změnila na endotelu závislé relaxace a obnovena vaskulární kontrakce vyvolané alfa-adrenergních agonistů. RIO také zvýšil expresi cyklooxygenázy 2 a produkci prostacyklinu v aortách obézních krys Zucker. V krysím modelu prediabetického metabolický syndrom, dlouhodobé léčby RIO neovlivnilo makrovaskulárním odpověď, jak je ukázáno nezměněném funkce endotelu z aorty a výskytem ischemické léze myokardu, ale snížila mikrovaskulární komplikace , snížila poměr albumin-kreatinin, index renální vaskulární funkce a zlomek sklerotických glomerulů . 

První klinická studie zkoumající potenciální přínos dlouhodobé blokády receptoruCB 1 u RIO na progresi aterosklerózy u obézních pacientů s ischemickou chorobou srdečních neměla jasný závěr (studie STADIVARIUS).

Ačkoliv RIO nepodařilo změnit progrese onemocnění na primární koncový bod (tj, ateromobjem), vykazoval příznivý vliv na sekundární koncový bod (tj. celkový objem ateromu). Další post hoc průzkumné analýzy ukázaly, že změny průměrné maximální tloušťky ateromu byly příznivě ovlivněny RIO. Změny v objemu ateromu u nejvíce nemocných 10 mm subsegmentů však neprokázaly významný rozdíl mezi léčbami. Pro objasnění, zda tento výsledek sekundárního koncového bodu může být převeden do klinického přínosu (např. Infarktu myokardu , mrtvice a snížení kardiovaskulární smrti), byla zahájena studie CRESCENDO.

Proces však byla předčasně ukončena z důvodu rostoucí obavy týkající se zvýšeným úzkosti a sebevražd v RIO skupině léčené. Dodatečné studie jsou zapotřebí pro vyjasnění, zda modifikace ECS může vést ke klinicky významným snížením makrovaskulárních komplikací diabetu, jakmile efektivní periferní CB 1, antagonisty receptoru 30 nebo SO 2, agonisty receptoru dosáhne klinické fázi vývoje.

Nezávisle na makrovaskulárních komplikacích je diabetická kardiomyopatie odlišným primárním procesem onemocnění, který vede k srdečnímu selhání u diabetických pacientů. Diabetická kardiomyopatie je charakterizována hypertrofií levé komory a diastolickou dysfunkcí v důsledku myokardiálního kolagenu a depozice konečného produktu glykace.

ROS se účastní všech fází vývoje srdečního selhání, včetně hypertrofie srdce , fibrózy a kontraktilní dysfunkce. 65Úloha ECS u diabetické kardiomyopatie nebyla podrobně zkoumána, i když několik studií prokázalo účast kanabinoidních receptorů na kardiální dysfunkci související s oxidačním stresem. CB 1 receptory mohou zprostředkovat oxidační stres a buněčnou smrt v modelech kardiomyopatie doxorubicin-indukovaného v lidských kardiomyocytů toto poškození je zvýšeno u myší s deficitem hlavního EC, enzymu metabolizujícího AEA, FAAH. 54 CB 1 inhibice receptoru RIO bylo také prokázáno, že je ochranný infarkt myokardu modelu, ve kterém byly myší krmených standardní nebo vysokou obsahem tuků.

Naproti tomu aktivace CB 2Receptory ukázal kardioprotektivní účinky,  které jsou zprostředkované třemi různými mechanismy: snížená produkce superoxidu , zvýšené hladiny extracelulární kinázy 1/2 a signálem regulované signálu snímače a aktivátor transkripce 3- fosforylace , a inhibovala získávání neutrofilů. Ačkoliv přímé postižení ECS dosud nebylo prokázáno u diabetické kardiomyopatie, kanabinoidní CBD pocházející z rostlin zmírňuje zánět, oxidační stres, buněčnou smrt, dysfunkci myokardu a fibrózu u modelu diabetické kardiomyopatie.

Tyto příznivé účinky zahrnují zeslabení aktivace myokardu NF-KB a MAPK indukované diabetes a podporu mechanismů přežití (např. Aktivace AKT / protein kinázy B).