Endokanabinoidní systém a rostlinné kanabinoidy u diabetiků a diabetických komplikací

Oxidační stres a zánět hrají rozhodující roli ve vývoji diabetu a jeho komplikacích. Nedávné studie poskytly přesvědčivé důkazy o tom, že nově objevený lipidový signalizační systém (tj. Endokanabinoidní systém) může kromě svých dobře známých metabolických účinků a funkcí významně ovlivnit tvorbu reaktivních kyslíkových forem , zánět a následné poškození tkáně. 

Modulace aktivity tohoto systému má obrovský terapeutický potenciál v širokém spektru nemocí, od rakoviny, bolesti , neurodegenerativních a kardiovaskulárních onemocnění po obezitu a metabolický syndrom , diabetes a diabetické komplikace.. Tento přehled se zaměřuje na úlohu endokanabinoidního systémuv primárním diabetu a jeho účinky na různé diabetické komplikace, jako je diabetická kardiovaskulární dysfunkce,nefropatie , retinopatie a neuropatie , zejména zdůrazňující mechanismy nad rámec metabolických následků aktivace endokanabinoidního systému. 

Terapeutický potenciál zaměřený na endokanabinoidní systém a některé kanabinoidy získané z rostlin , jako je kanabidiol a A9-tetrahydrocannabivarin, které nemají psychotropní účinky. účinky a mají silné protizánětlivé a / nebo antioxidační vlastnosti, při diabetu a diabetických komplikacích.

Endokanabinoidy (ECS) jsou endogenní, bioaktivní lipidové mediátory , které účinkují hlavně prostřednictvím specifických (především / o Gi), spřažených s G proteinemreceptory: kanabinoidní-1(CB1) receptoru a kanabinoidních-2 (SO2) receptor. 

Signalizace těchto receptorů je komplexní a v závislosti na typu buňky může zahrnovat inhibici (také aktivace v určitých případech) aktivity adenyl cyklázy , aktivaci různých mitogenem aktivovaných protein kináz (MAPK) (např. P38- a p44 / 42). -MAPK, c-Jun N-terminální kináza a extracelulární signálně-regulovaná kináza),protein kinázy A a C a modulace různých Ca2+a K+ kanály. 1 , 2 , 3 

Dříve se předpokládalo, že CB 1 receptor byla převážně exprimován v centrálním nervovém systému , zprostředkovávající nežádoucí psychoaktivní účinky, vzhledem k tomu, CB 2 receptoru byl exprimován především v imunitních a hematopoetických buněk , modulovat imunitní aktivity. 

Nedávné studie však také prokázaly expresi těchto receptorů v různých jiných typech buněk, jak centrálně, tak v periferních orgánech, což implikuje tyto receptory v širokém spektru fyziologických a patologických funkcí a aktivit. 1 , 4 , 5

Kromě svých primárních cílových kanabinoidních receptorůmohou EC a možná jejich metabolity aktivovat také více receptorově závislých a nezávislých mechanismů. 3

Dvě hlavní EC jsou anandamid (AEA) a 2-arachidonoylglycerol (2-AG). 6 , 7 Jsou syntetizovány „na požádání“, nejsou uloženy v buňce a rychle degradovány, aby měly přechodný a lokalizovaný efekt. 5. Jejich syntéza je závislá hlavně na intracelulární Ca 2+ koncentracích, protože AEA je tvořen zejména prostřednictvím dvou stupňové dráze složené z Ca 2+ dependentní N-acyltransferázy a N-acylphosphatidylethanolamine-hydrolyzační fosfolipasy D , vzhledem k tomu, diacylglycerol lipasy a fosfolipasy C- P jsou hlavně zodpovědné za syntézu 2-AG. Jejich hlavní metabolizující enzymy jsou mastné kyselinyhydroláza (FAAH) a monoacylglycerol lipáza (MAGL), přičemž první z nich upřednostňuje AEA a druhá zvýhodňuje 2-AG katabolismus.

AEA a 2-AG se váží na obou CB 1 a CB 2 receptoru; nicméně, AEA se váže s vyšší afinitou k CB 1 receptoru, zatímco 2-AG upřednostňuje CB 2 receptor. 1 Vzhledem k rychlé degradaci mohou EC a jejich metabolity také vykazovat více důležitých biologických účinků, které nesouvisejí s aktivací běžných kanabinoidních receptorů. 1 , 2 , 3EC, jejich specifické receptory a syntetizující a metabolizující enzymy tvoří EC systém (ECS). 5 , 8 Modulace ECS má terapeutický potenciál v širokém spektru různých onemocnění a patologických stavů, které postihují lidi, včetně neurodegenerativních, ledvinových a gastrointestinálních onemocnění , bolesti, rakoviny , kostních a kardiovaskulárních poruch , obezity a metabolického syndromu a zánětu. , jen abych zmínil pár. 1 , 4 , 5

Tyto kanabinoidní receptory jsou, alespoň částečně, také zodpovědné za účinky několika přírodních složek Cannabis sativa (tj marihuana rostlin). 3 , 9 Nejvíce charakterizovaný kanabinoid z rostlin, A9-tetrahydrokanabinol (THC), byl dříve považován za jedinou účinnou látku marihuany, která je odpovědná za jeho nežádoucí psychotropní účinky zprostředkované centrálními receptory CB 1 , což značně omezuje jeho potenciální terapeutické využití. Četné nedávné studie se také zaměřily na dvě přírodní složky rostlinného původu s velmi zanedbatelnými psychotropními účinky a velkým terapeutickým potenciálem při zánětlivých onemocněních ,diabetes a diabetické komplikace : kanabidiol (CBD) a A9-tetrahydrokanabinarin (THCV). 3,9CBD je nejhojnější nepsychotropní složkouC. sativaa uvádí se, že má ochranný účinek u mnohamodelů nemocí,včetně diabetu10,11a diabetických komplikací. 12,13,14,15CBD je dobře snášen bez nežádoucích účinků při dlouhodobém podávání lidem a byl schválen pro léčbu zánětu, bolesti a spasticity spojené sroztroušená skleróza v Kanadě, Spojeném království a Španělsku. THCV se jeví jako slibná terapeutická sloučenina, protože se ukázalo, že se chová jako antagonista receptoru CB 1 ; ve stejnou dobu, aktivuje CB 2receptory, čímž se snižuje zánět a oxidační stres , 16 , 17, které jsou klíčové procesy ve vývoji diabetu a diabetických komplikací.

Diabetes mellitus postihuje 8,3% americké populace a je sedmou hlavní příčinou úmrtí ve Spojených státech. 18 diabetes mellitus 1. typu (inzulin-dependentní nebo juvenilní) má obvykle zvýšenou prevalenci autoprotilátek proti pankreatických ostrůvků buněk, které se předpokládá, že hrají důležitou roli v ničení produkujících inzulín beta-buněk. Tento typ diabetu je obvykle diagnostikován u jedinců mladších 30 let a má prevalenci 0,2% až 0,5%. Pacienti mají stavbu štíhlého těla a jsou náchylní k ketóze kvůli absenci produkce inzulínu. Diabetes typu 2 (non-inzulín-závislý nebo zralost nástupu) je často charakterizován kombinací progresivního inzulínového sekrečního defektu v pankreatických β-buňkách a odolnosti vůči účinkům inzulínu v periferních cílových tkáních . Tento typ diabetu má prevalenci 2% až 4% a je častější u mužů. Pacienti jsou obvykle starší než 40 let a obézní. Oba typy diabetu jsou charakterizovány vysokými hladinami glukózy v krvi (hyperglykémie) a následnými metabolickými změnami, které nakonec vedou k rozvoji mnoha komplikací.

Většina diabetických komplikací je spojena s patologickými změnami cévní stěny; nejběžnější makrovaskulární komplikací diabetu je ateroskleróza , která zvyšuje rizikoinfarktu myokardu , mrtvice a onemocnění periferních tepen , zatímco mikrovaskulární komplikace jsou základem nefropatie,retinopatiea periferní neuropatie. 19diabetických komplikací mají obrovské fyzické, emocionální a ekonomické dopady, protože cukrovka je hlavní příčinou selhání ledvin, neúrazovénižší amputace končetinya nové případy slepoty u dospělých ve Spojených státech. 18 Hyperglykémie , způsoben buď nedostatkem inzulínu nebo inzulínové rezistence, spouští poškození tkáně pomocí vícenásobného složitého mechanismu, což vede k akumulaci sorbitolu a pokročilé glykace výrobků, přičemž zvýšení exprese jeho receptorů. Hyperglykémie také aktivuje protein kinázu C a hexosaminovoudráhu. Některé studie ukázaly, že společnou událostí proti proudu v patogenezi diabetických komplikací je tvorba reaktivních forem kyslíku (ROS) a reaktivních druhů dusíku . 20 , 21 Poskytujeme stručný přehled role ECS v patogenezi diabetu a diabetických komplikací a terapeutického potenciálu modulace tohoto endogenního systému a některých přírodních (rostlinných) kanabinoidů s antioxidačními a protizánětlivými vlastnostmi.

 Zjistit více o CBD zde